کاربرد کالیفورنیوم-252 در پزشکی

تاریخ انتشار:1394-09-21
تاریخ بروزرسانی: 1394-09-21
تعداد بازدید: 171



کاربرد کالیفورنیوم-252 در پزشکی

الف-۱) مقدمه

در سال 1965 Shlea و Stoddard اولین کسانی بودند که ارزش کالیفورنیوم-252 برای درمان بیماران سرطانی به عنوان یک چشمه نوترون در براکی تراپی را تشریح کردند (1). ایالات متحده و انگلیس در اواخر دهه 1960 و اوایل دهه 1970 اولین قدم را برای درمان کلینیکی انواع سرطان های انسان،­ با استفاده از نوترون براکی تراپی کالیفورنیوم-252 [NBT][1] ، برداشند. به دلیل علاقمندی در درمان اکسترنال با پرتو نوترون های سریع [EBFNT][2] تولید شده در شتاب دهنده، اولین درمان آزمایشی و زود بهنگام، تنها بر روی چند بیمار انجام شد. در سال 1976 دکتر ماریوما، بیمارستان دانشگاه کنتاکی، شروع به یک سری از آزمایشات کلینیکی NBT کرد، که بر روی درمان داخل حفره ای سرطان های GYN و دهانه رحم تمرکز کرد. دکتر ماریوما در کنتاکی طی دوره 15 ساله (1976 تا 1991 )، چند صد بیمار سرطان Cervical را درمان کرد و نتایج موفقیت آمیزی را بدست آورد (2). بر اساس آزمایشات موفقیت آمیز سرطان Cervical در کنتاکی، دکتر ماریوما به قصد گسترش آزمایشات NBT برای درمان داخلی، انواع زیادی از سرطان های دیگر، به بیمارستان هارپر دانشگاه ایالت واین نقل مکان کرد. در حال حاضر، بعد از مرگ ناگهانی ماریوما در سال 1995 آزمایشات کلینیکی هاپر ادامه داده نشد. در راستای تلاش های دکتر ماریوما چندین گروه در روسیه، جمهوری چک و ژاپن شروع به آزمایشات و مطالعات کلینیکی کردند. این گروه ها برای چندین بار در سال های 1985، 1990 و 1997  جلساتی را در آمریکا تشکیل دادند و تجربیات شان را در میان گذاشتند. نتایج خوبی برای تمامی مراحل سرطان Cervix به دست آمد، اما مهم ترین نتیجه درباره سرطان های پیشرفته مرحله III و حجیم IB است  و همچنین سرطان های Endometrial ، Adenocarcinoma و Vaginal با NBT خیلی بهتر قابل درمان هستند (3). درمان انواع سرطان های داخل دهانی، تومورهای عود کننده، تومورهای مقاوم در برابر اشعه مانند : ملانوما، سارکوما و گلیوبلاستوما با NBT موثرتر هستند (4-10) . برآورد شده است که در سال 1997 در حدود 5000 بیمار درمان شده است. چین در سال 1999 اولین سیستم اتوماتیک NBT (چشمه Cf-252 ساخت روسیه ) را برای درمان عمده ترین سرطان های Cervical به کار گرفت. در حال حاضر 18 سیستم اتوماتیک NBT در چین در حال استفاده است، تقریباً 20000 بیمار سرطان Cervical درمان شده است. در یک گزارش اخیر که شامل 696 بیمار سرطان Cervical درمان شده با NBT بوده است، نشان می دهد که در حالت کلی بقاء 3 تا 5 سال بسیار خوب است و عوارض بعد درمان کم­تر از براکی تراپی متداول با گاما است (11). با این­که هیچ درمان منظمی برای NBT وجود ندارد، اکثریت قاطع از مطالعات کلینیکی بر اساس یک شیوه درمانی ترکیب شده است که ابتدا NBT و EBRT انجام می گیرد. با این­که در NBT درون حفره ای پیشرفت های زیادی صورت گرفته است ولی هیچ اجرای کلینیکی داخلی وجود ندارد. اندازه بسیار بزرگ و اکتیویته پایین چشمه کالیفورنیوم-252 بزرگترین مانع NBT داخلی است. در یک مقاله بازبینی (3) که قبل از مرگ دکتر Maruyama منتشر شده است، که بر نیاز توسعه دانه های چشمه Cf-252 با اکتیویته بالا، اندازه کوچک و ماشین های اتوماتیک برای سهولت آزمایشات کلینیکی برای درمان داخلی تومورهای مغز، سارکوما و انواع تومورهای بزرگ، تاکید شده است. برای انجام این ایده، Isotron Inc[3]  در 1999 با یک تحقیقات شرکتی 5 ساله و قرارداد توسعه (CRADA) با ORNL[4] از آمریکا، برای توسعه تولید نوین دانه های چشمه مینیاتوری با اکتیویته بالا را آغاز کردند. در اکتبر 2002، CRADA، ORNL و Isotron موفق شدند دانه های چشمه Cf-252 با اندازه و اکتیویته مناسب برای NBT داخلی، به صورت کپسول در آورند [Martin,2002]. متاسفانه تلاش های Isotron برای NBT داخلی به دلیل مشکلات مالی به نتیجه نرسید.

ب-۲)تولید و قابلیت استفاده کالیفورنیوم-252

ایزوتوپ Cf-252، برای اولین بار در 1952 در پس ماند های اورانیوم که در معرض بشعشع نوترون گرفته بودند، کشف شد (12). اولین مزیت Cf-252 نیمه عمر 2 تا 3 سال است، که اهمیت علمی در شکافت خود به خودی دارد، که Cf-252 را به یک چشمه کامل نوترون تبدیل کرده است. این خصوصیات مطلوب باعث حمایت بین المللی، برای تولید و بازیابی مقادیر زیادی از Cf-252، از آمریکا شد. این تلاش ها در اواخر 1952 با تابش دهی چند گرم پلوتونیوم-239 (Pu-239) در MTR[5] در آزمایشگاه مهندسی ملی آیداهو آغاز شد و چندین میکروگرم Cf-252 تصفیه شده در 1958 در آزمایشگاه برکلی لاورنس بدست آمد (13). به دلیل پیشرفت علمی Cf-252، تقاضا برای این ایزوتوپ به سرعت افزایش یافت.بنابراین، یک برنامه تولید عناصر ترانس پلوتونیوم ملی[6] برای تولید مقادیر زیادی از Cf-252 و ایزوتوپ های دیگر ترانس پلوتونیوم، برای تحقیقات عمومی، دایر شد. در اواخر دهه 1960، این برنامه جدید منجر به برنامه های تحقیقاتی گسترده ای در SPR[7] و تحقیقات کوچکتر در ORNL شد. از سال 1973، جهان غرب (همچنین جهان دوم و سوم ) در HFIR[8]، Cf-252 را تولید کرده و در REDC[9] در ORNL آن را بازیابی کردند (14). باقیمانده (یک سوم) Cf-252 در تاسیسات Russia’s Research Institute of Atomic Reactors  تولیده شد، که در روسیه و چین به طور گسترده ای استفاده شد. در ابتدا Cf-252 با تابش دهی نوترون از Pu-242 در HFIR/REDC تولید شد. از سال 1968 مقدار زیادی از Pu-242 با تابش دهی تبدیل به کیوریم-244 (Cm-244) شده است. با تابش دهی و بازیافت مداوم Cm-244 بتدریج تبدیل به Cm-246 و Cm-248 می شود که  بیشترین افزاینده های محصول Cf-252 هستند، به این دلیل است که نوترون کمی برای تولید Cf-252 نیاز است. یک دوره تولید Cf-252 در HFIR، 11 الی 13 هدف به مدت 6 تا 8 ماه را شامل می شود که در یک فرآیند 4 ماهه و یک عملیات بازیابی کنترل از راه دور سل های داغ، در REDC نگهداری می شود. در یک دوره تولید به انمام رسیده، 200 الی 300 میلی گرم Cf-252 در HFIR/RED تولید می شود. در می 2008، حوزه انرژی آمریکا (DOE) اعلام کرد که تحقیقات بیهوده ترانسیونیک ها (اعداد اتمی بیشتر از اورانیوم ) را به پایان می رساند و سوالاتی را درباره چشمه Cf-252 برای دنیای غرب به وجود آورد، و این گونه از این برنامه

                                                                                                                                                                           شکل 1- 1: چشمه مدل AT شبیه سازی شده
ها دفاع کرد. در می 2009، استفاده کنندگان صنعتی و سازننده های چشمه Cf-252 با DOE به یک قراردادی رسیدند که بطور خصوصی برنامه های Cf-252 در 2012 تاسیس کنند، به امید ادامه تولید سالیانه و علاوه بر آن رقابت پرتو دهی در هر دو سال را داشته باشند (15).

 

پ-۱) سیر تکاملی ساخت چشمه Cf-252 پزشکی

پ-۱-۱)  اولین چشمه ساخته شده در SRL

تکنیک ساخت چشمه پزشکی برای اولین بار در SRL اجرا شد (13). در حالت کلی، عملیات در سل های داغ که به سختی شیلد شده، به طور راه دور انجام می شود. پالادیوم (Pd) بر روی اوکسالات کالیفورنیوم [Cf2(C2O4)3] که ته نشین شده است، در یک محلول آبکی باقی می ماند. ذرات پالادیوم اندود خشک شده، کالکلین (تبدیل ماده به پودر به وسیله گرمای زیاد ) می شوند به Cf2O3 و Pd ، بعد تا 50% چگالی تئوری به شکل گلوله فشرده می شود، بعد تا 1300 درجه سانتی گراد ساینترید (گرم شدن تا نقطه زیر ذوب، طوری که شکل جامد خود را دارد ) می شود، دوباره تا 90% چگالی تئوری فشرده می شود، و به عنوان یک بایلت مهر و موم می شود.در SRL قطر این بایلت ها به کمتر از 0.3 mm طراحی می شوند. یک یا چند تا از این سیم های سیمانی به صورت کپسول در SRL تولید شدند که حاوی مقدار زیادی از ماده فعال بود، اپلیکاتور تیوب (AT)، که به وسیله دکتر Maruyama و همکارانش در دانشگاه کنتاکی برای درمان داخل حفره ای (مانند ژینوکولوژیکال ) استفاده می شد. شکل (1) چشمه دو بعدی را نشان می دهد. با توجه به شکل، چشمه دارای قطر 2.8 mm و طول 23.1 mm است. جدیدترین چشمه AT ساخته شده شامل 10 الی 30 میکروگرم Cf2O3 است. واضح است که چشمه AT برای استفاده درمان داخلی بزرگ است، کوچکترین دانه کپسول ساخته شده (دارای قطر 1.1 میلی متر ) در SRL ساخته شده است. در حال حاضر این دانه های چشمه تنها شامل 0.5 µg از Cf-252 است، که این مقدار برای هر استفاده عملی خیلی کوچک است (13). برطبق مقاله بازبینی دکتر Maruyama (3)، بیان کردند برای درمان داخلی تومورهای مغز، سارکوما و انواع تومورهای بزرگ، توسعه چشمه های کوچک با اکتیویته بالا و ماشین های اتوماتیک نیاز است.درمان NBT در حال حاضر در چین، از طریق سیستم های اتوماتیک (رجوع شود به نوترون نایف) که توسط Zurua Science و Technology Co توسعه یافت است، انجام می گیرد، که مجموعاً 18 سیستم به کار گرفته شده است.

                                                                                                                                                             شکل 1- 2: ساختار تک چشمه مینیاتوری جدید 252Cf

 

بر طبق اطلاعات در دسترس در وب سایت Zurua، اخیراً برای بار گذاری هر چشمه حاوی 1 میلی گرم Cf-252 از روسیه تهیه می شود. در حالی که اکتیویته این چشمه ها به طور قابل توجه ای بالاتر از چشمه های AT است، ابعاد شان (قطر خارجی 3 mm،طول 11 mm ) خیلی بزرگ است، بنابراین سیستم نوترون نایف تنها برای NBT داخل حفره ای مناسب است.

پ-۱-۲)  چشمه های مینیاتوری جدید با اکتیویته بالا

فعالیت ماده سیمانی Pd-Cf2O3 چشمه AT در SRL که شامل 0.1 درصد وزنی ( و کمتر ) است، پایین و بی اهمیت است. REDC در ORNL با استفاده از روش های SRL محتوای Cf-252 ماده سیمانی را افزایش داده است. به جای ساینترینگ 1300 درجه سانتی گراد، گلوله ها تا 1600 درجه سانتی گراد داغ می شود که مخلوط Pd-Cf2O3 را ذوب می کند. بعد از سرد شدن، گلوله ها به اندازه کافی قوی و قابل انعطاف هستند که تبدیل به سیمی شوند که نقش جواهر این ماشین را دارد. برای فروش تجاری، به طور معمول با 1.1 میلی متر مربع از سیم های سیمانی ساخته شده اند که در هر اینچ مقدار جزئی 500 میکروگرم Cf-252 بارگذاری شده است  (14). در فرآیند جدید Cf-252 افزایش قابل توجهی در سیم سیمانی داشته است، غلظت بالای اکسید کالیفورنیوم مستلزم کاهش Pd است. به عنوان مثال نباید نقش سیمانی در قطر زیر 0.6 mm باشد، این اندازه های مورد نیاز چشمه درمان داخلی را می سازد. در 1999 CRADA،Istron، Inc و ORNL با استفاده از تکنیک قالب ریزی اصلاح شده، روش شکل دادن سیم را توسعه دادند، این گونه است که سیم وارد یک شکل دهنده مشخص می شود که در یک چرخه ساخت و ساز توسط فشار هوا پیرامون سیم شکل می گیرد.(16) . قطر سیم کوچکتر از 0.6 mm با سطحی یکنواخت به دست می آید البته بعد از اینکه در فشاری بین 40 تا 100 psia کوبیده شد. در اکتبر 2002 یک شاخه هفت عددی از چشمه مینیاتوری با اکتیویته بالا با موفقیت به شکل کپسول در آمد (شکل 2 ). کپسول چشمه دارای ابعاد خار جی، 1.1 mm قطر و 8 mm طول است. طول فعال چشمه 5 mm است. مقدار میانگین Cf-252 بکار رفته در هر دانه چشمه تقریباً 90 µg است، که در مقایسه با چشمه قدیمی SRL و با در نظر گرفتن اندازه چشمه، 200 برابر است. تنها ضخامت کوچک دیواره کپسول است که مقاوم بودن کپسول نقش دارد، این دیواره طوری است که در برابر فشار تدریجی هلیوم که از تلاشی آلفا تولید می شود، مقاوم است (17). در این مقاله (17)، بعد از 3 نیمه عمر از کپسول هیچ تضمینی برای درستی ساختار چشمه وجود ندارد. اندازه کوچک این چشمه های جدید اجازه آهنگ دوز بالا [HDR] با کنترل سیستم های اتوماتیک را می دهد که قابل مقایسه با گامای برکی تراپی داخلی 192Ir هستند. تولید این دانه های چشمه جدید ، NBT داخلی را عملی ساخته است. پروفایل های نوترون و گامای یک چشمه جدید در Georgia Institute of Technology  و NIST[10] اندازه گیری کرده اند، که پروفایل های گاما به خوبی نوترون اندازه گیری شده است.

ت-۱) اساس بیولوژیکی نوترون براکی تراپی Cf-252

 ت-۱-۱) برهمکنش پرتو نوترون گاما و با بافت

پرتوهای نوترون و گاما اغلب پرتوهای یونیزان غیر مستقیم نامیده می شوند. پرتوهای یونیزان ذراتی با انرژی کافی ایجاد می کنند برای تولید یون هایی که باند های شیمیای را می شکنند و خصوصیات بیولوژیکی را تغییر می دهند. اکسپوژر تشعشع باعث تغییرات مولکولی و سلولی مانند جهش و انحرافات کروموزومی می شود و یا ممکن است منجر به مرگ سلولی می شود. ذرات باردار انرژی دار (مانند: الکترون، پروتون، آلفا، یا یون های کربن ) پرتوهای یونیزان مستقیم نامیده می شوند، چون انرژی جنبشی خود را از طریق برهمکنش کلمبی با اتم های ماده، به طور مستقیم به ماده انتقال می دهند و باعث یونیزان ( و تحریک ) می شوند. پرتوهای نوترون و گاما، تشعشع یونیزان غیر مستقیم نامیده می شوند چون آنها باید ابتدا با محیط برهمکنش کنند و تولید کننده ذرات باردار انرژی دار که باعث یونش و تحریک محیط می شوند. پرتوهای گاما از طریق برهمکنش هایی مانند: جذب فوتوالکتریک، پراکندگی کامپتون و یا تولید جفت یون، ذرات باردار انرژی دار (مانند الکترون ) در محیط تولید می کنند. همچنین نوترون ها از طریق برهمکنش های هسته ای مانند پراکندگی الاستیک با هسته اتم  و واکنش های (n,α) و (n,p) ، ذرات باردار انرژی دار تولید می کنند. رادیوایزوتوپ هایی که به طور متداول در رادیوتراپی مورد استفاده قرار می گیرند، اکثراً تابش دهنده گاما هستند. این ایزوتوپ ها شامل Ra-226 ، Cs-60، Ir-192، I-125، Pd-103 و غیره هستند.کالیفورنیوم-252 تنها ایزوتوپ تابش دهنده نوترون مورد استفاده در رادیوتراپی است. در حال حاضر Cf-252 بیشتر تابش دهنده نوترون است.252Cf  همچنین پرتوهای گاما، ذرات آلفا و ذرات بتا گسیل می کند. مسیری را که ذرات آلفا و بتا می پیماید خیلی کوتاه است (کوچکتر از 1 mm )، به همین دلیل از دیواره کپسول چشمه نمی توانند عبور کنند. به عنوان مثال در درمان براکی تراپی Cf-252 تنها پرتوهای نوترون و گاما هستند که از چشمه بیرون می آیند و با بافت اطراف واکنش می دهند. با یک حساب تخمینی و فرضی، یک سوم از دوز جذب شده در بافت اطراف چشمه براکی تراپی  Cf-252 ناشی از پرتوهای گاما است و دو سوم از دوز جذب شده ناشی از نوترون است (18). در حالت کلی اثر بیولوژیکی در درمان براکی تراپی Cf-252 با اکثریت قاطع به نوترون نسبت داده می شود چون نوترون (در یکای دوز ) به طور میانگین 6 برابر بیشتر از گاما در کشتن سلول ها تاثیر دارد. در ادامه در بخش بعدی توضیح داده می شود که چرا نوترون اثر نابود کنندگی بیشتری از گاما دارد و به طور عددی اثر بیولوژیکی نوترون Cf-252 چگونه بیان می شود.

ت-۱-۲) اثر نسبی بیولوژیکی پرتوهایی با LET بالا

در حالت کلی، آسیب زیر سلولی که مربوط به پی آمد بیولوژیکی باشد (مانند انتقال یا مرگ سلولی )،نتیجه ای از چگالی یونیزاسیون ایجاد شده و تحریک های اتفاق افتاده در نزدیکی یا بر روی DNA (یا رشته کروماتید) مولکول است. توزیع پراکنده یونیزاسیون و وقایع تحریک می تواند منجر به آسیب DNA شود. اما این نوع آسیب ها اکثراً خفیف هستند و توسط مکانیسم کنترل آنزیمی ذاتی سلول ها سریعاً تعمیر می شود. همین­طور اثر بیولوژیکی یک پرتو یونیزان با مقدار عددی LET[11] در ارتباط است، که LET به مقدار میانگین انرژی که در یک فاصله میکروسکوپیکی، مثلاً یک میکرومتری، تقریباً اندازه کروموزم داخل هسته سلول، واگذار می شود. پرتو گاما یا X والکترون، پرتوهای با LET پایین نامیده می شوند، چون توزیع یونیزاسیون و حالات برانگیخته تولید شده، پراکنده است و دارای LET پایین در حدود 0.3 kev/µm است. ذرات سنگین (مثلاً یون کربن-12) و شکافت نوترون ساطع شده تابش LET بالا نامیده می شوند، چون یونیزاسیون و حالات برانگیختگی تولید شده دارای تراکم بالایی است، که LET های بالا دارای مقداری بزرگتر از 30 kev/µg است. تشعشع با LET بالا نسبت به LET پایین تاثیر بالایی در کشتن سلول ها دارد چون تشعشع با LET بالا آسیب زیر سلولی که وارد می کند اغلب باعث می شود که مکانیسم ترمیم درونی سلول را از جدا کند. اثر افزایش کشتن سلول ها با تشعشع LET بالا با تشعشع LET پایین در یکای دوز جذبی مقایسه می شود که با اثر بیولوژیکی نسبی RBE[12] بیان می شود. که RBE اینگونه تعریف می شود: دوز اشعه فوتون استاندارد ( اشعه X-250 kvp یا گامای CO-60 ) تقسیم بر دوز اشعه آزمایشی که لازم است همان اثر بیولوژیکی را تولید کند ( نسبت دوز هم اثر ).در بیان بقای کلونوژنیک، برای تخمین RBE نسبت بقاء SF از 10% یا 1% اغلب به عنوان استاندارد طلایی استفاده می شود. مثلاً مقدار RBE ها برای انواع سلول ها تغییر می کنند. بطور کلینیکی، مقدار RBE هم با برهمکنش بافت و هم برگشت تومور تخمین زده می شود. بررسی های مهم دیگر در مورد RBE شامل موارد زیر است:

RBE یک پرتو با دوز جذب فرق دارد. به عنوان مثال: RBE کلینیکی با کاهش دوز بر جلسه افزایش می یابد .(19)  RBE پرتوهای با LET پایین به طور قابل توجهی با آهنگ دوز جذب RBE پرتو با LET بالا فرق دارد.

RBE پرتو آزمایش شده به پرتو فوتون مرجع وابسته است. پرتو مرجع اولیه اشعه X-250kvp بود، اما در حال حاضر برای مقاصد پرتو دهی آنکولوژی اشعه گاما CO-60 مرجع استاندارد است (20).

پیوستی برای این مطلب وجود ندارد
درباره نویسنده

من رسول شامحمدی هستم . تخصص من برنامه نویسی و محاسبات مونت کارلو هست. همیشه سعی میکنم در اینجا تجارب خودم را انتقال بدم. شماره تلفن من 09372846654 هست برای سفارش کار یا مشاوره

نظرات کاربران
اولین نفری باشید که نظر میدهید
تبلیغات
گروه تلگرامی ویژه رفع اشکال کد های هسته ای و نرم افزار ها

این گروه صرفا برای بحث در باره کد ها و نرم افزارهای هسته ای می باشد لذا از بحث های نامرتبط خود داری فرمایید و با معرفی گروه به دوستان خود در مفید بودن بیشتر گروه همیار ما باشید.


کانال تلگرامی ویژه اطلاع رسانی کارگاه های آموزشی

در این کانال اطلاعیه های مربوط به کارگاه های آموزشی و دوره های آنلاین و حضوری منتشر می شود


گروه تلگرامی پشتیبانی کارگاه ها و کلاس ها

در این کانال آخرین اخبار منتشر شده در سایت نشر داده می شود


گروه تلگرامی آخرین آموزش های منتشر شده در سایت

در این کانال آخرین اخبار منتشر شده در سایت نشر داده می شود


کانال آپارت ما

این کانال متعلق به وب سایت مهندس شامحمدی می باشد. تنها قسمتی از ویدئو های آموزشی در اینجا نشان داده است.


کانال نماشا ما

این کانال متعلق به وب سایت مهندس شامحمدی می باشد. تنها قسمتی از ویدئو های آموزشی در اینجا نشان داده است.